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流通池法在早期處方研制中的開發(fā)與應(yīng)用

更新時(shí)間:2021-05-24      點(diǎn)擊次數(shù):4638

本文主要參考Jiang B. Fang 等人的研究論文Development and Application of a Biorelevant Dissolution Method Using USP Apparatus 4 in Early Phase Formulation Development,歸納論文中對流通池法方法優(yōu)化的建議以及流通池法在早期處方研制中的研究案例。

 

一、流通池法簡介

20世紀(jì)50年代(1950s),流通池法開始應(yīng)用于口服制劑的藥物釋放度試驗(yàn)。20世紀(jì)90年代(1990s),流通池法正式被收載入美國藥典,成為USP Apparatus 4。

 

傳統(tǒng)的QC溶出法(籃法/槳法)相比,流通池法有以下優(yōu)勢:

1)在難溶性藥物的整個(gè)溶出實(shí)驗(yàn)過程中,都能維持良好的漏槽條件。

2)很容易地改變溶出介質(zhì)和改變流速,來模擬體內(nèi)條件。

3)更有效地模擬胃腸道內(nèi)的流體動力學(xué)。

4)適用于不同的劑型的體外釋放度測試,包括片劑、膠囊、栓劑、粉末等。

5)釋放度測試結(jié)果的體內(nèi)外相關(guān)性更好。

 

很多文獻(xiàn)都指出應(yīng)用傳統(tǒng)的QC溶出指導(dǎo)前期藥物處方開發(fā)時(shí)有一定的局限性。而流通池法溶出測試是在與體內(nèi)生理?xiàng)l件密切相似的環(huán)境中進(jìn)行的,包括pH環(huán)境、水動力學(xué)和持續(xù)時(shí)間。因此流通池法的測試結(jié)果在對藥物體內(nèi)生物利用度具有潛在的預(yù)測能力。

 

二、流通池法的方法優(yōu)化

 

1)流量(Flow Rate)

溶出介質(zhì)的流量一般建議在4 ~ 16ml/min的范圍內(nèi)選擇,盡管更高的流量可以而且已經(jīng)被采用。本研究選擇流量為8ml/min(22.6mm直徑的流通池),其平均流速(Flow Velocity)約為0.00033m/s,被認(rèn)為比較接近體內(nèi)流體的流速(例如腸液流體速度一般為0.0002 ~ 0.0008 m/s)。

另外,研究文獻(xiàn)并不建議使用更低的流量。當(dāng)流量低于6ml /min時(shí),溶出曲線會變得更加不穩(wěn)定。使用12mm直徑的小流通池時(shí),也觀察到類似的現(xiàn)象。這可能是由于流速過低而造成液體動力流動均勻性降低的緣故。

 

2)溶出介質(zhì)

研究使用了四種標(biāo)準(zhǔn)生物相關(guān)溶出介質(zhì):SGF、SIF、FeSSIF和FaSSIF,分別代表胃、腸道、禁食或進(jìn)食條件下相似的pH組分。一般情況下,先使用SGF,然后再切換成SIF。當(dāng)需要進(jìn)行食物影響評估時(shí),才使用FeSSIFFaSSIF代替SIF

 

3)其他方法參數(shù)

流通池底部填充直徑為1mm的玻璃珠;流通池頂部安裝0.7 µm的過濾器;需要時(shí)使用玻璃棉來減少反壓等。

 

三、研究案例

研究文獻(xiàn)列舉了4個(gè)使用流通池的研究案例:

 

研究案例1:批與批之間的變異性

研究案例1的主藥成分A為BCS II類化合物,弱堿pKa1.5。它被制成10mg規(guī)格的即時(shí)釋放(IR)片,用于早期臨床研究。原始臨床供應(yīng)批次(Lot 1)使用流通池法測試得到的溶出結(jié)果與該批次臨床研究的體內(nèi)血藥濃度曲線非常相似。

然而,當(dāng)使用QC溶出方法(槳法,900 mL0.1 N HCl50 rpm)時(shí),發(fā)現(xiàn)同一配方的再制造產(chǎn)品Lot 2的體外溶出速度比原Lot 1稍慢。由于在臨床發(fā)展的早期階段還沒有建立體外釋放的定量標(biāo)準(zhǔn),因此很難確定Lot 2是否適合繼續(xù)作為臨床供應(yīng)批次

重新使用流通池法,結(jié)果顯示Lot 2的體外釋放度結(jié)果明顯與Lot 1不同,與原批次(Lot 1)相比,化合物A的累積溶率僅為60%。使用比格犬對這兩個(gè)批次進(jìn)行臨床前交叉研究(nonclinical crossover study),結(jié)果顯示Lot 2C max降低約70%,AUG降低約65%,進(jìn)一步印證了流通池法的測試結(jié)果。

 


研究案例2:pH調(diào)節(jié)劑的效果

研究案例2的主藥成分B是BCS II類化合物甲磺酸鹽pKa值為5.1

兩個(gè)配方(Lot 2和Lot 3)均使用富馬酸作為pH調(diào)節(jié)其中Lot 2含有15%的富馬酸(粒內(nèi)),Lot 3含有20%的富馬酸(粒內(nèi)15%,粒外5%)。另外有個(gè)不含pH調(diào)節(jié)劑的配方作為對照(Lot 1Lot 4)

當(dāng)先使用SGF然后將溶出介質(zhì)更改為SIF時(shí),流通池法溶出結(jié)果顯示,所有四個(gè)配方擁有相似的濃度與時(shí)間分布曲線和相似的累積溶解率。幾項(xiàng)藥代動力學(xué)研究(雄性比格)表明,所有測試配方的AUC均無顯著差異,這與體外數(shù)據(jù)吻合良好

但是在單獨(dú)使用SIF作為溶出介質(zhì)的情況下,添加pH調(diào)節(jié)劑和不添加pH調(diào)節(jié)劑的配方之間的流通池法溶出結(jié)果存在顯著差異Lot 2和Lot 3明顯更高。

研究結(jié)果說明,如果藥物pH值較低酸性較強(qiáng)的環(huán)境中下崩解和釋放,例如在胃中,那么弱酸則有可能無法作為pH調(diào)節(jié)劑發(fā)揮預(yù)期的提高藥物生物利用度作用。如果藥物是在較高的pH值中性或堿性釋放的,使用弱酸作為pH調(diào)節(jié)則可以發(fā)揮預(yù)期作用

研究案例3:配方設(shè)計(jì)和輔料影響

研究案例3的主藥成分C是BCS II類化合物弱酸pKa值為4.07.9

兩個(gè)配方的輔料是類似的但略有不同:Lot 1配方使用微晶纖維素(PH 101),乳糖一水合物(Impalpable 313)和HPMCLot 2 配方使用微晶纖維素(PH 102),乳糖一水合物(FastFlo 316),沒有HPMC

兩個(gè)配方使用傳統(tǒng)QC溶出方法得到的結(jié)果十分相似。但流通池法測試結(jié)果顯示Lot 1體外溶出結(jié)果要比Lot 2好得多,由此預(yù)測Lot 1的體內(nèi)性能將優(yōu)于Lot 2。這個(gè)體外預(yù)測結(jié)果后來被非臨床體內(nèi)藥代動力學(xué)研究數(shù)據(jù)所證實(shí):雖然Lot 1Lot 2t max 值是相似的,但Lot 1Lot 2有約大3倍的C max值和約大4倍的AUG值。

 


研究案例4:食物影響的評估和預(yù)測

食物對小分子藥物吸收和生物利用度的影響是藥物開發(fā)過程中需要考慮的關(guān)鍵因素之一。在開發(fā)的早期,有必要了解和預(yù)測食物的影響,以最大限度地提高藥物的生物利用度,并幫助設(shè)計(jì)*的動物和人類臨床研究。

在保持所有其他參數(shù)不變的情況下,通過比較FeSSIF和FaSSIF為溶出介質(zhì)的測試結(jié)果,可以使用流通池法在體外評估食物影響

研究文獻(xiàn)展示了蘭索拉唑快速崩解片,達(dá)那唑膠囊等藥物的體外食物影響評估結(jié)果。

蘭索拉唑在空腹?fàn)顟B(tài)下會有更好的生物利用度,這與流通池法的測試結(jié)果吻合。同時(shí)可以發(fā)現(xiàn),空腹?fàn)顟B(tài)下流通池法的體外溶出曲線與體內(nèi)血藥濃度曲線相似程度很高(如下圖所示)。

 

對于達(dá)那唑,有研究報(bào)告稱其在在進(jìn)食后狀態(tài)下的生物利用度比空腹時(shí)至少高3倍,流通池法的體外溶出測試結(jié)果(如下圖所示)與這個(gè)結(jié)論相吻合。

  

總結(jié)

論文作者利用市售藥物的體內(nèi)生物利用度結(jié)果來指導(dǎo)流通池溶出方法的開發(fā),以確保所選擇的方法參數(shù),如流速,在水動力學(xué)方面得到優(yōu)化。該方法是一種具有標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)的生物相關(guān)體外溶出方法,具有較高通用性。由于無需進(jìn)行大量的產(chǎn)品特異性開發(fā),這不僅節(jié)省了方法的開發(fā)時(shí)間,而且在化合物開發(fā)階段的早期,當(dāng)藥物缺乏時(shí),可無需使用劑型直接測試粉末或顆粒。流通池法能夠有效地研究藥物在生物相關(guān)環(huán)境中的體外藥物釋放,并預(yù)測不同類型的藥物化合物和固體口服劑型的體內(nèi)性能。

 

 

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